Patinkin studierte Schauspiel an der Juilliard School in Manhattan

Sein erster größerer Bühnenauftritt war im Musical "Evita". Für seine Darstellung des Ernesto Che Guevara erhielt er 1980 einen Tony Award als Bester Schauspieler. Zwei weitere Nominierungen in dieser Kategorie erhielt er 1984 und 2000. 

Besonders bekannt ist seine Rolle des Inigo Montoya in "Die Braut des Prinzen". Patinkin spielte in zahlreichen Filmen und Serien mit und wurde mehrmals für verschiedene Preise nominiert: So gewann er 1995 einen Emmy Award als bester Hauptdarsteller in einer Dramaserie für "Chicago Hope" und erhielt 2003 einen Golden Globe für seine Rolle in "Homeland" in der Kategorie bester Nebendarsteller.

1980 heiratete Patinkin die Schauspielerin Kathryn Grody, mit der er zwei Söhne hat. 

Mandy Patinkin spielt Saul Berenson in "Homeland".

Filmografie (Auswahl)

Seit 2011 Homeland
2016 Ali and Nino
2014 Wish I was here
seit 2011 Homeland
2010 4.3.2.1
2009 Three Rivers Medical Center
2005 – 2007 Criminal Minds
2003 – 2004 Dead Like Me – So gut wie tot
2002 Law & Order
1998 Lulu On The Bridge
1997 Der Glöckner von Notre Dame
1994 – 2000 Chicago Hope – Endstation Hoffnung
1991 Der Preis der Macht
1990 Dick Tracy
1988 Das Haus in der Carroll Street
1987 Die Braut des Prinzen
1986 Das Schloss im Himmel
1983 Yentl
1980 Countdown in Manhattan
1979 Wer geht denn noch zur Uni?
1979 Tödliche Umarmung